Abduction Based Drug Target Discovery Using Boolean Control Network
Découvert de cibles thérapeutiques par abduction sur les réseaux Booléens contrôlés
Abstract
A major challenge in cancer research is to determine the genetic mutations causing the cancerous phenotype of cells and conversely , the actions of drugs initiating programmed cell death in cancer cells. However, such a challenge is compounded by the complexity of the genotype-phenotype relationship and therefore, requires to relate the molecular effects of mutations and drugs to their consequences on cellular phenotypes. Discovering these complex relationships is at the root of new molecular drug targets discovery and cancer etiology investigation. In their elucidation, computational methods play a major role for the inference of the molecular causal actions from molecular and biological networks data analysis. In this article, we propose a theoretical framework where mutations and drug actions are seen as topological perturbations/actions on molecular networks inducing cell phenotype reprogramming. The framework is based on Boolean control networks where the topological network actions are modelled by control parameters. We present a new algorithm using abductive reasoning principles inferring the minimal causal topological actions leading to an expected behavior at stable state. The framework is validated on a model of network regulating the proliferation/apoptosis switch in Breast cancer by automatically discovering driver genes and finding drug targets.
Un défi majeur en recherche sur le cancer est de déterminer les mutations génétiques causant la transition cancéreuse des cellules et inversement, les actions des médicaments initiant la mort programmée des cellules cancéreuses. Cependant, un tel défi se heurte à la complexité de la relation entre le
génotype et le phénotype qui nécessite donc de relier les effets moléculaires à leurs conséquences sur les phénotypes cellulaires. Leur découverte est à l'origine de la découverte de nouvelles cibles moléculaires de médicaments et permet aussi d'élucider les causes du cancer. Dans cette approche, les méthodes computationnelles jouent un rôle majeur pour l'inférence des actions causales à l'échelle moléculaires à partir de l'analyse des données de réseaux moléculaires. Dans cet article, nous proposons un cadre théorique où les mutations et les actions des médicaments sont assimilées à des perturbations de la topologie des réseaux moléculaires, induisant la "reprogrammation" du phénotype cellulaire. Le cadre est fondé sur des réseaux de contrôle booléens où les actions topologiques se modélisent par des paramètres de contrôle. Nous présentons un nouvel algorithme utilisant des principes de raisonnement abductif qui permet de déduire les actions minimales conduisant à un comportement attendu à l'état stable. Le cadre a été validé sur un modèle de réseau régulant le changement de prolifération / apoptose dans le cancer du sein par la découverte automatique de gènes 'drivers' et des cibles de médicaments.
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