Causal reasoning on Boolean control networks based on abduction: theory and application to cancer drug discovery

Raisonnement causal sur les réseaux de contrôle booléens fondé sur l'abduction: théorie et application à la découverte de médicaments anticancéreux

Célia Biane (1) , Franck Delaplace (1)

1 IBISC - Informatique, BioInformatique, Systèmes Complexes

Complex diseases such as Cancer or Alzheimer's are caused by multiple molecular perturbations leading to pathological cellular behavior. However, the identification of disease-induced molecular perturbations and subsequent development of efficient therapies are challenged by the complexity of the genotype-phenotype relationship. Accordingly, a key issue is to develop frameworks relating molecular perturbations and drug effects to their consequences on cellular phenotypes. Such framework would aim at identifying the sets of causal molecular factors leading to phenotypic reprogramming. In this article, we propose a theoretical framework, called Boolean Control Networks, where disease-induced molecular perturbations and drug actions are seen as topological perturbations/actions on molecular networks leading to cell phenotype reprogramming. We present a new method using abductive reasoning principles inferring the minimal causal topological actions leading to an expected behavior at stable state. Then, we compare different implementations of the algorithm and finally, show a proof-of-concept of the approach on a model of network regulating the proliferation/apoptosis switch in breast cancer by automatically discovering driver genes and their synthetic lethal drug target partner.

Les maladies complexes telles que le cancer ou la maladie d'Alzheimer sont causées par de multiples perturbations moléculaires conduisant à un comportement cellulaire pathologique.L'identification des perturbations moléculaires induites par la maladie et le développement de thérapies efficaces dépendent fondamentalement de la complexité de la relation génotype-phénotype. En conséquence, une question clé est de développer des cadres reliant les perturbations moléculaires et les effets des médicaments à leurs conséquences sur les phénotypes cellulaires. De ce fait un enjeu majeur consisterait à identifier les ensembles de facteurs moléculaires causaux menant à une reprogrammation du phénotype. Dans cet article, nous proposons un cadre théorique appelé réseaux de contrôle booléens, dans lequel les perturbations moléculaires et les actions médicamenteuses induites par une maladie sont perçues comme desactions topologiques sur des réseaux moléculaires conduisant à une reprogrammation du phénotype cellulaire. Nous présentons une nouvelle méthode utilisant les principes de raisonnement abductif déduisant les actions topologiques causales minimales conduisant au comportement attendu à l'état stable. Ensuite, nous proposons différentes implémentations de l’algorithme et montrons enfin une preuve de concept de l’approche sur un modèle de réseau régulant le commutateur prolifération / apoptose dans le cancer du sein en découvrant automatiquement les gènes conducteurs et leur partenaire cible létal synthétique.

Keywords: therapeutic target inference; Boolean control network; cell reprogramming; abductive reasoning

Domains: Bioinformatics [q-bio.QM]; Symbolic Computation [cs.SC]; Modeling and Simulation

Célia Biane, Franck Delaplace. Causal reasoning on Boolean control networks based on abduction: theory and application to cancer drug discovery. IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics, 2019, 16 (5), pp.1574--1585. ⟨10.1109/TCBB.2018.2889102⟩. ⟨hal-02264665⟩