Integrative, global approach for the identification of novel biomolecular targets in Rheumatoid Arthritis
Approche globale intégrative pour l’identification de nouvelles cibles moléculaires dans la polyarthrite rhumatoïde
Abstract
Rheumatoid arthritis (RA) is a multifactorial, complex autoimmune disease that involves various genetic, environmental, and epigenetic factors. It a_ects in average 0.25 to 0.46% of world population. Nowadays, we understand only 50 % of RA genetic component. Genetic factors involved in RA include a major genetic factor, the HLA-DRB1 gene, and about one hundred of susceptibility factors. In the _rst part of this thesis, we aimed to explain the missing heritability of RA, by looking for new rare variants with exonic and pangenomic data from relatives of RA patients of two samples. We _rst conducted an analysis on simulated exonic data where we identify performant detection tools, including CODEX2. These tools were then used to analyse our real exonic dataset, where 3 CNVs were identi_ed, but unfortunately showed an incomplete penetrance and/or a presence of phenocopy, despite that two of them concern genes involved in RA or immune system. The study of pangenomic data showed 15 rare variants (10 SNVs, 1 indel and 2 CNVs) that were RA speci _c. Seven genes impacted by these variants (4 SNVs, 1 indel and 2 CNVs) were implicated in RA physiopathology, according to the literature. In the second part of this thesis, we used computational system biology approaches to study the complex mechanisms involved in RA pathology, including the regulation of key disease _related transcription factors, which cannot be fully understood with the use of only genomic data. For this purpose, we built an integrative global network for RA, using multi-omic data and statistical inference along with prior knowledge encoded in the form of a molecular interaction map. The network is used as a template to study RA patient response to anti-TNF treatment and to identify master regulators and upstream cascades a_ected by the treatment. Finally, we employ the logical formalism and transform a subnetwork into a Boolean model to perform in silico simulations mimicking the e_ects of single and combined perturbations induced by therapies and genetic predisposition. The results show that TNF blockage was not su_cient to downregulate the activity of TFs linked to in- _ammation, suggesting that combined targeted therapies might be a plausible scenario for the non-responders to anti-TNF therapy.
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie multifactorielle complexe et autoimmune, impliquant des facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux. Elle touche en moyenne 0.25 à 0.46% de la population mondiale. Aujourd'hui, notre connaissance de la composante génétique de la maladie est estimée à uniquement 50%. Ainsi, a_n d'expliquer la part d'héritabilité manquante, nous avons en premier lieu focalisé nos recherches sur l'identi_cation de nouveaux facteurs génétiques de la PR en analysant les variants rares à partir de données exoniques et pangénomiques de familles de patients atteints de PR dans deux cohortes di_érentes. À partir de simulation de données exoniques, nous avons identi- _é des outils performants pour l'identi_cation de CNVs, incluant CODEX2. Ces outils, utilis és par la suite sur les données exoniques, ont permis d'identi_er 3 CNVs rares qui ont cependant montré une pénétrance incomplète et/ou la présence de phénocopie, malgré une potentielle implication pour deux d'entre eux dans la PR ou dans le système immunitaire. L'étude des variants rares à partir de données pangénomiques nous a permis d'identi_er 15 variants (10 SNVs, 2 indels et 3 CNVs) rares spéci_ques de la PR. Sept gènes impactés par ces variants (incluant 4 SNVs, 1 indel et 2 CNVs) ont montré une implication dans la physiopathologie de la PR selon la littérature. Dans la seconde partie de cette thèse, nous avons utilisé la biologie computationnelle des systèmes a_n d'étudier des mé- canismes complexes impliqués dans la pathologie de la PR tels que les facteurs de transcription (TF), régulateurs clés dans les maladies, ne pouvant être étudiés uniquement à l'aide de donn ées génomiques. Pour cela, un réseau global et spéci_que de la PR a été créé, en combinant des données multi-omiques et des méthodes d'inférence et une carte d'interaction moléculaire de la PR. Ce réseau a ensuite été utilisé comme base a_n d'analyser et d'identi_er les voies de signalisation a_ectées par la réponse à des traitements anti-TNF de patients atteints de PR. Dans ce but nous avons utilisé le formalisme et transformé notre réseau en modèle booléen a_n de réaliser des simulations in silico, dans le but de répliquer des perturbations combin ées et isolées induites par des thérapies et des prédispositions génétiques. Ces résultats montrent que le blocage de TNF n'est pas su_sant pour stopper l'activité des TFs liés à une in_ammation, suggérant que l'utilisation de thérapies combinées et ciblées est un scénario plausible pour des patients non-répondeurs à des traitements anti-TNF.
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